工艺参数如何影响连续混合过程？近红外光谱在线监测揭示答案

连续制造技术在制药行业中正逐渐成为一种先进的制造方法。与传统的批量生产相比，连续制造能够显著降低生产成本、减少浪费，并确保供应链的稳定性。在连续制造过程中，原料和中间产品在多个处理单元之间连续流动，最终产品（如片剂）能够不间断地生产出来。这种制造方式不仅符合“质量源于设计”（QbD）的理念，还能够通过内置的先进过程控制技术，确保最终产品的高质量。

在连续片剂制造过程中，喂料-混合系统是确保混合物均匀性的关键环节。为了确保最终产品的质量，必须对喂料-混合过程进行实时监控。近红外光谱（NIRS）技术因其快速、非破坏性的特点，成为制药过程中广泛使用的过程分析工具之一。NIRS能够实时监测混合物的关键质量属性，从而确保混合物的均匀性。

东芬兰大学药学院研究团队通过实验设计，研究了总进料速率和搅拌器转速对连续混合过程的影响。他们在研究中采用了以下关键技术：

1.近红外光谱技术

近红外光谱技术是一种基于分子振动和转动的光谱分析方法，广泛应用于制药行业中的过程监控。NIRS能够在不破坏样品的情况下，快速获取样品的化学和物理信息，包括混合物的均匀性、颗粒的水分含量、片剂的压碎强度以及涂层的厚度等，从而实现对复杂工艺过程的精准监控。

2.化学计量学方法

由于NIRS数据通常包含复杂且重叠的光谱特征，化学计量学方法成为提取和分析这些数据的关键工具。研究中采用了以下三种常用方法：

• 主成分分析（PCA）PCA是一种无监督的数据分析方法，通过降维技术提取数据中的主要成分，从而识别样品中的模式和异常点。在连续混合过程中，PCA可用于定性分析混合物的均匀性，帮助识别潜在的工艺偏差。

• 偏最小二乘回归（PLS）PLS是一种有监督的回归方法，能够建立光谱数据与目标变量（如药物浓度）之间的预测模型。通过PLS模型，可以根据未知样品的光谱数据快速预测其化学属性，为实时质量控制提供支持。

• 方差分析同步成分分析（ANOVA      Simultaneous Component Analysis, ASCA）ASCA结合了方差分析（ANOVA）和同步成分分析（SCA）的优势，能够分离实验设计中各因素的方差，并评估其统计显著性。这种方法特别适用于分析多因素实验数据，帮助研究者理解不同工艺参数对混合过程的影响。

该团队在实验中使用的配方由以下成分组成：30%的布洛芬（API）、67.5%的微晶纤维素（MCC）、2%的淀粉甘醇酸钠（SSG）以及0.5%的硬脂酸镁（MgSt）。所有喂料器均采用双螺杆失重式设计，并可在重力模式下运行。实验中使用的连续粉末混合器（Modulomix）包含一个水平圆柱形混合室，内部装有14个叶片，搅拌器转速可在300至1500 rpm范围内调节。实验装置由四个喂料器组成，各组分通过旋转漏斗分别进入混合器入口。混合后的物料从出口流出，出口处配备NIRS探头以实现在线监测。实验过程中，喂料器和混合器的操作由LabVIEW软件控制，同时实验数据被实时记录。

实验采用全因子实验设计，考察总进料速率（7 kg/h、11 kg/h、15 kg/h）和搅拌器转速（300 rpm、600 rpm、900 rpm）对布洛芬浓度的影响。每个实验持续40分钟，期间在混合器出口处采集10个粉末样品，并进行离线分析。光谱数据通过在线NIRS仪器采集，光谱范围为1100至2100 nm，分辨率为12 nm。

通过对纯组分的NIRS光谱进行分析，该团队发现布洛芬在1626至1908 nm范围内具有显著的光谱特征。因此，选择该光谱区域进行多变量数据分析。PCA模型显示，搅拌器转速对布洛芬浓度的影响最为显著，尤其是在高转速（>300 rpm）下，搅拌器的流体化行为导致NIR光路径长度变化，从而影响了光谱数据。ASCA模型进一步验证了这一结果，表明搅拌器转速和总进料速率对光谱数据的方差贡献分别为55.5%和7.1%，且两者均具有统计显著性（p值=0.004）。

通过PLS回归模型，建立了基于NIRS光谱的布洛芬浓度预测模型。校准模型的预测性能良好，预测误差（RMSEP）在0.06%至0.13%之间，决定系数（R²）大于0.97。模型能够准确预测不同总进料速率和搅拌器转速下的布洛芬浓度，尤其是在低转速（<600 rpm）和低总进料速率（<15 kg/h）下，模型的预测能力最佳。

该团队的研究成果为连续混合过程的最佳操作条件提供了明确指导，同时揭示了化学计量学模型在连续混合过程中的应用潜力。通过实验数据的分析和模型的建立，研究不仅优化了现有工艺参数，还为工业生产中的实时监控和质量控制提供了理论支持。

未来的研究可以进一步优化NIRS校准模型，以提高其在复杂工艺条件下的预测精度和适应性。例如，可以探索更多先进的预处理技术，以有效消除搅拌器转速对光谱数据的干扰，从而确保模型在不同操作条件下的稳定性。此外，结合其他过程分析技术（如拉曼光谱）进行多模态数据融合，将有助于整合不同技术的优势，进一步提升模型的预测精度和鲁棒性。这种多技术融合方法不仅可以捕捉更全面的工艺信息，还能为复杂混合过程的实时监控和优化提供更可靠的工具。

最后，研究还可以探索如何将这些模型与自动控制系统结合，以实现更高效的连续混合过程管理。通过这种方式，研究成果不仅能为实验室研究提供指导，还能直接应用于工业生产，推动制药和化工领域的智能制造发展。

选自微信公众号 QbD药PAT